Commander Shepard wird auf seine finale Mission zur Rettung der Menschheit geschickt!

Zu Beginn des Spiels ist Guybrush aus Big Whoop entkommen, treibt aber dafür hilflos im Meer herum - bis er sich unvermittelt in einer Schlacht zwischen Elaine und LeChuck wiederfindet. LeChuck belagert gegenwärtig die Insel Plunder Island, auf der Elaine ebenfalls Gouverneurin ist. Guybrush bekommt in einem Dialog zwischen den beiden mit, dass Elaine immer noch in ihn verliebt ist. Im Folgenden wird er von LeChuck entdeckt und gefangen genommen, doch es gelingt ihm, das Schiff zu sprengen, was LeChucks Ableben zur Folge hat. Als Guybrush wieder an Land kommt, macht er Elaine einen Heiratsantrag und überreicht ihr dabei einen Diamantring, den er auf LeChucks Schiff gefunden hat. Doch der Ring trägt einen Voodoo-Fluch in sich und verwandelt Elaine in eine Goldstatue, die kurz darauf von Piraten entwendet wird...

Obsidian setzen die Saga im Nevada-Setting fort.