Ein mehr als 40 Jahre andauernder Krieg zwischen den Nationalisten und Kräften der Koalition hat die Welt von Damnation, das historische Nordamerika erschüttert. Die natürlichen Ressourcen sind vernichtet und der Industriemagnat W.D. Prescott, Anführer von Prescott Standard Industries, überrennt das von den Kämpfen verwüstete Land, um die Überbleibsel des Militärs zu vernichten, die Zivilbevölkerung zu unterwerfen und seine eigene Ordnung zu etablieren. In der Rolle von Rourke, einem Mitglied der Peacemaker-Rebellen, macht sich der Spieler auf eine lange und gefahrvolle Reise, die düstere Wahrheit hinter Prescott Industries zu enthüllen, eine verlorene Liebe wieder zu finden und die Welt von Damnation zu retten. Damnation kombiniert rasante Action und aufreibende Kämpfe in gigantischen Arealen. Spektakuläre Reflexe sind ebenso gefragt wie kaltblütige Zielgenauigkeit, denn in den mehrere Quadratkilometer großen Gebieten, die sich über tausende von Höhenmetern erstrecken, lauern Gegner überall. Um die enormen Distanzen in der Spielwelt von Damnation zu überbrücken, müssen beinahe übermenschliche Reflexe gezeigt, Situationen sekundenschnell erfasst und die Widersacher in akrobatischen Gefechten bezwungen werden.